Docencia·Medicamentos

(Lancet Diabetes Endocrinol) Riesgo de mortalidad con las sulfonilureas: no todas son iguales


Fuente: Blog Sala de Lectura

42967118 (1)Hace año y medio publicamos en Sala de lectura un post titulado La maldición de las sulfonilureas que no es más que la chuleta que le trasladamos a nuestros médicos de familia sobre aspectos clave para la prescripción de estos antidiabéticos orales tan denostados en los últimos años, precisamente por aquéllos que ahora están a otra cosa, como vendernos nuevos antidiabéticos (orales o no) cuyo precio deja porcentajes más suculentos que las viejas sulfonilureas. Los que nos conocen, saben de nuestra aversión a poner los costes en el centro de la discusión de la selección de medicamentos. Sobre todo, cuando hay argumentos como la seguridad y la eficacia, que son de mucho más calado y menos evanescentes.

Precisamente, ahondando en los aspectos clave de las sulfonilureas, se ha publicado en The Lancet Diabetes Endocrinology un interesante metaanálisis en red cuyo objetivo ha sido comparar el riesgo relativo de mortalidad y de efectos adversos cardiovasculares entre las distintas sulfonilureas, dando una estocada en todo lo alto al manido asunto del denominado efecto de clase. En definitiva ¿son todas las sulfonilureas iguales? ¿es su prescripción, hoy día, un crimen de lesa humanidad? ¿aporta este estudio alguna novedad a lo ya conocido? Tienes las respuestas a estas cuestiones y alguna más a la vuelta de un click. Comenzamos…

Metodología: revisión sistemática (se incluye la estrategia de búsqueda y los criterios de inclusión/exclusión de los estudios encontrados) y metaanálisis reticular que incluyó los datos de 24 estudios (7 ensayos clínicos aleatorizados y 17 estudios observacionales que cumplieron los criterios preestablecidos. La búsqueda inicial no tuvo restricciones idiomáticas ni de fecha de publicación. Sus principales características se describen (tablas de las páginas 4 y 5) y su calidad metodológica se determinó con el checklist de Downs and Black. Se analizaron las diferencias de riesgo de evento cardiovascular entre sulfonilureas con modelos de efectos aleatorios para comparaciones directas y con meta-análisis en red para incorporar los datos de las comparaciones directas e indirectas.

Resultados: 14.970 de los 167.327 pacientes incluidos en 18 estudios murieron (9%): 841 (4%) tomaban gliclazida, 5482 (11%) glimepiridia, 2.106 (15%) glipizida, 5.296 (7%) glibenclamida, 1.066 (17%) tolbutamida y 179 (23%) clorpropamida. El grado de inconsistencia con el análisis en red fue bajo en relación a la mortalidad por cualquier causa: en comparación con glibenclamida 0,65 (intervalo de credibilidad del 95% 0,53-0,79) con gliclazida, 0,83 (IC95% 0,68-1,00) con glimepiride, 0,98 (IC95% 0,80-1,19) con glipizida, 1,13 (IC95% 0,90-1,42) con tolbutamida y 1,34 (IC95% 0,98-1,86) con clorpropamida. Se determinaron asociaciones similares con la mortalidad de origen cardiovascular.

Conclusión de los autores: gliclazida y glimepirida se asociaron con un menor riesgo de muerte por cualquier causa o de origen cardiovascular en comparación con glibenclamida. Los clínicos deben tener en cuenta la existencia de posibles diferencias sobre el riesgo de mortalidad a la hora de seleccionar una sulfonilurea.

Fuente de financiación: ninguna.

Comentario: como todos sabéis, la seguridad de las sulfonilureas (más allá de las hipoglucemias o el aumento de peso) es un asunto controvertido y polémico, habiéndose publicado en los últimos años (tal y como señala el editorial que comenta el artículo de hoy) estudios que las acusan de aumentar, fundamentalmente en comparación con metformina, los episodios cardiovasculares, la mortalidad o ambos. En este contexto, el metaanálisis del Lancet viene a hacer un fidedigno retrato del state of the art de la cuestión y que vamos a destilar en los siguientes apartados:

♦ Tradicionalmente nos referimos a las sulfonilureas como un subgrupo terapéutico homogéneo en el que el efecto de clase arroga características esenciales relativas a la seguridad y eficacia de cada fármaco al conjunto, cosa que desde un punto de vista metodológico nos parece poco riguroso habida cuenta de las diferencias farmacodinámicas (perfectamente descritas en la introducción del estudio) y farmacocinéticas que hay entre ellos.

♦ Las sulfonilureas son fármacos en los que se distinguen varias generaciones. De la primera ya no queda ningún representante en el mercado farmacéutico español, siendo clorpropamida y tolbutamida antidiabéticos de infausto recuerdo para los más veteranos. La mala fama de las primeras sulfonilureas ha impregnado, por capilaridad, a otros fármacos más modernos, igualmente eficaces y muchos más seguros.

♦ Respecto al estudio de hoy, quedan patentes las diferencias que hay en términos de seguridad entre unos fármacos y otros del subgrupo, siendo gliclazida y glipizida los que salen mejor parados en relación a glibenclamida, fármaco cuya prescripción se considera actualmente inapropiada.

♦ La experiencia nos ha demostrado que muchos de los detractores de las sulfonilureas tienen, paradójicamente, una prescripción importante de glibenclamida en su cupo, que mantienen como una reliquia terapéutica en pacientes ancianos -a los que le va bien- en los que lleva pautada años, si no décadas.

♦ El estudio de hoy tiene limitaciones importantes (reconocidas por los autores) debido, precisamente, a las propias limitaciones de la evidencia, donde brillan por su ausencia ensayos clínicos aleatorizados en los que las variables de seguridad sean las protagonistas frente a las variables de eficacia habituales que, además, suelen ser subrogadas. Pero esto, es lo que hay.

♦ Debido a su bajo precio y a la caducidad de las patentes, parece pocoprobable que la industria farmacéutica patrocine nuevos ensayos clínicos que aclaren, definitivamente, el perfil de seguridad diferenciado de cada sulfonilurea. Máxime cuando esa misma industria está ahora ocupada en la venta de otros fármacos más rentables y de los que, por cierto, poco sabemos en términos de seguridad a largo plazo.

♦ Mientras esto ocurre, las instituciones públicas (las mismas que son responsables de los precios irrisorios de fármacos de gran valía terapéutica -más allá de los antidiabéticos- y de los desproporcionadosprecios de medicamentos nuevos que, generalmente, no han demostrado al salir al mercado ser superiores a los tratamientos que pretenden desplazar) tampoco invierten un euro en abordar las lagunas de conocimiento que afectan a medicamentos que toman a diario millones de personas.

♦ Las sulfonilureas continúan siendo una opción segura y eficaz en el segundo escalón de tratamiento de la DM2, tal y como recoge la actualización de la reciente Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2 de la CAPV, si bien hay que tener en cuenta que, como flota en el ambiente de este post, ni todas las sulfonilureas son iguales, ni mucho menos todos los pacientes, razón por la cual hay criterios de selección que maximizan su eficacia y minimizan los riesgos inherentes a su uso, como apuntamos en el post referenciado en la entradilla.

Terminamos por hoy con un mantra que nos acompaña desde nuestros primeros pasos en esto de la promoción del uso adecuado de los medicamentos: siempre que la evidencia lo permita, las recomendacionesrespecto a la seguridad y eficacia de éstos debe hacerse a nivel de fármaco y no de subgrupo. Toda generalización es una hipótesis, dicen que dijo en una ocasión Henri Poincaré. Y como tal, ha de ser sometida a verificación. Lo malo de la farmacoterapia es que muchas veces en el proceso se cruza algo más interesante y la hipótesis queda varada en la playa oxidándose al frío sol del olvido…

Agradecimientos: @CIMSFHUVH sin cuya aportación, esta entrada no hubiera sido posible.

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