(EBM) ¿Cuándo una guía de práctica clínica no lo es realmente?


Fuente: Blog El Rincón de Sisifo

(publico los dos post en uno solo)

En numerosas ocasiones, hemos hecho referencia en el blog a la necesidad de evaluar las guías de práctica clínica con la herramienta AGREE o el cuestionario iCAHE. Sí, sabemos que es un proceso laborioso y que consume tiempo. Practicar la MBE también tiene sus servidumbres, aunque viendo el vaso medio lleno la revisión de guías constituye un delicioso teachable moment cuya alternativa -no revisar y fiarnos de los galones de sus autores o el brillo de la sociedad a la que representan, por ejemplo- pone a los clínicos en grave riesgo de tomar decisiones basadas en guías que no son dignas de su confianza.

Pasar de la MBE de salón a la MBE de trinchera nos exige, en definitiva, ser cautos, con un punto de desconfianza y una buena dosis de escepticismo. Si algún parroquiano de este blog aún no está convencido, Mercè Monfar ha traducido para todos un extenso artículo de Evidence Based Medicine cuya lectura nos parece recomendable al menos para los profesionales de la salud más jóvenes. Aunque no está de más que también le eches un vistazo. No en vano, aunque el diablo sabe más por viejo que por diablo, no deja de enredar en los detalles. Esos que se nos escapan a diario víctimas, como somos, de nuestras prisas. Dice así…

Introducción Las guías de práctica clínica (GPC) están destinadas a mejorar la práctica de la medicina basada en la evidencia racionalizando la prestación de asistencia sanitaria y mejorando el proceso y los resultados de la atención al paciente. Como se considera que las guías representan la mejor evidencia y los mejores criterios, se las adopta como normas asistenciales por parte de los pagadores y tienen una influencia poderosa en la práctica médica. Sin embargo, debido a que el desarrollo de las guías es, como todas las áreas de la medicina, vulnerable a juicios sesgados, el patrocinio comercial de las guías y los conflictos de intereses (CI) de los miembros del comité siguen siendo problemas importantes para la salud pública. También crece la preocupación por que las prácticas médicas comunes, a menudo codificadas en las GPC, no estén basadas en pruebas y puedan promover el sobretratamiento, creándose así dudas sobre la calidad y fiabilidad de las guías.

Sin duda, en los años recientes se han hecho algunos progresos en cuanto a una mayor transparencia, mejoras en los métodos y requisitos de elaboración de guías, y mejores estándares de difusión. Por ejemplo, en 2011, el Institute of Medicine (OIM, ahora la National Academy of Medicine) publicó normas para mejorar la integridad del proceso de desarrollo de las guías. Hace poco, la U. S. Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ)  requirió que se incluyeran normas más estrictas para las GPC en la National Guideline Clearinghouse (NGC);  por ejemplo, se debe realizar una búsqueda bibliográfica sistemática de la base de pruebas (evidence base). Los criterios de inclusión más estrictos proporcionaron otro indicio de que son necesarias más medidas de seguridad para garantizar la fiabilidad de las guías. De forma parecida, la Guideline International Network (G-I-N) elaboró un conjunto de criterios mínimos para guías de alta calidad. El año pasado se inició una nueva colaboración del BMJ, las «Recomendaciones rápidas» (Rapid Recommendations). Mediante el uso del Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE), este equipo multidisciplinar evalúa las pruebas emergentes y lleva a cabo revisiones sistemáticas con el fin de producir recomendaciones prácticas fiables. Además, se han elaborado varias listas de requisitos que los desarrolladores de guías, clínicos y editores de revistas pueden utilizar como ayuda (p. ej., las Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare, la Checklist for the Reporting of Updated Guidelines, o la Guideline Trustworthiness, Relevance and Utility Scoring ToolGuideline Trustworthiness, Relevance and Utility Scoring Tool). Lenzer y colaboradores, observando que «las guías sesgadas pueden causar graves daños a los pacientes»,  elaboraron una breve herramienta para ayudar a evaluar la fiabilidad de las recomendaciones de las guías. Por último, el AGREE II sigue haciendo hincapié en la importancia de la independencia editorial como indicador de alta calidad.

Si bien estos nuevos desarrollos, iniciativas e instrumentos son importantes y prometedores, se siguen elaborando y publicando en revistas médicas prestigiosas unas guías que no cumplen con las normas mínimas de confianza y fiabilidad. A continuación presentamos un caso ejemplar de la economía de influencia que contribuye a la elaboración y difusión de guías que poco fiables.

Falta de adherencia a las normas de desarrollo de las guías Las normas del OIM para elaborar guías fiables incluyen, entre otros criterios, los siguientes: (1) el proceso mediante el que se elaboran guías debe detallarse explícitamente y ser de acceso público; (2) los elaboradores de las GPC debe utilizar revisiones sistemáticas que cumplan las normas establecidas por el OIM; (3) el grupo de elaboración de la guía debe ser independiente de la industria, y como mínimo, ni el presidente ni la mayoría de los miembros deben tener conflictos de intereses financieros (CIF); (4) el grupo de elaboración de la guía debe ser interdisciplinario, equilibrado y estar integrado por una variedad de expertos en metodología y partes interesadas; (5) para cada una de las recomendaciones, debe haber una clasificación de su fuerza y grado de confianza; y (6) la guía debe ser sometida a revisión externa antes de su publicación.

Recientemente, se publicó en CNS Spectrums una guía sobre el reconocimiento y el tratamiento de la depresión mixta. Se la describió como «la primera» para pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) con características mixtas (características mixtas es un especificador de gravedad que se puede aplicar al TDM; se refiere a la presencia de síntomas hipomaníacos o maníacos subumbrales). Superficialmente, dado el llamamiento de la U.S. Preventive Services Task Force al cribado habitual de la depresión, esta guía podría parecer un oportuno conjunto de recomendaciones diagnósticas y de tratamiento que podrían mejorar la colaboración en la toma de decisiones. Sin embargo, esta guía no llega a cumplir ninguna de las normas del OIM en materia de guías fiables, y las dos páginas y media de declaración de conflictos de intereses por parte de la mayoría de los autores plantean preguntas sobre las posibilidades de sesgo.

Por ejemplo, la guía fue escrita por «un grupo de expertos» reunido por una entidad no identificada, y no había explicación de cómo fueron seleccionados los veinte expertos. Se publicó en CNS Spectrums «en asociación con el Neuroscience Education Institute», una empresa, fundada por el autor principal de la guía, que proporciona educación médica continua y con ánimo de lucro para trastornos psiquiátricos. El autor principal de la guía es también el editor jefe de la revista que publicó la guía. No hay ninguna descripción del proceso utilizado para elaborar las recomendaciones; no hay mención a que se hiciera una revisión sistemática de las pruebas, ni un informe sobre cómo se evaluó la calidad de las mismas (no había clasificación,  ni graduación de la fuerza de recomendaciones). No se reseñaron representantes de partes interesadas tales como pacientes, entidades de salud pública o cualquier otra especialidad o disciplina fuera de la psiquiatría. No parece haberse realizado revisión externa alguna de la guía antes de su publicación.

La guía también corre el riesgo de ampliar los límites diagnósticos y de exponer las personas a un tratamiento de forma innecesaria. Los criterios  diagnósticos para «características mixtas» del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales-5 (DSM-5) se amplían con la adición de «criterios no DSM-5». Sin embargo, el comité de expertos no aportó una base empírica adecuada para dicha expansión de criterios, que es importante. De hecho, muchos de los síntomas que el comité sugiere que son indicativos de «depresión mixta» (p. ej., insomnio, irritabilidad, rumiación) son síntomas clásicos de la depresión unipolar. Además, se recomienda encarecidamente a los médicos que busquen manifestaciones de síntomas subumbrales: «Pregúntele a cada paciente. Siempre.» (en negrita en la segunda página de la guía). También se enfatiza que la «depresión mixta» está notablemente infradiagnosticada en la práctica clínica y es «especialmente común en niños y adolescentes».

Los primeros antipsicóticos que se recomiendan, la lurasidona (Latuda) y la asenapina (Saphris (EE.UU.), Sycrest (UE)), no están disponibles como genéricos. Tienen costes mensuales superiores a 1000 dólares y 500 dólares, respectivamente. Si los datos mostraran claramente un beneficio importante debido a estos medicamentos bajo patente, y si el grupo de elaboración de la guía cumpliera con las normas del IOM para guías fiables, esta sería una recomendación basada en la evidencia, no simplemente amigable con la industria. Sin embargo, la clave está en los detalles.

En esta segunda -y definitiva- entrega de este extenso artículo, los autores se centran en algunos de los aspectos críticos de la elaboración de las guías. Pero no adelantemos acontecimiento y dejemos que ellos, al hilo del ejemplo que pusieron en la primera parte del post, nos lo cuenten…

Conflictos de intereses financieros relevantes entre los miembros del grupo de elaboración de la guía Reconociendo que «la gestión de los CI en las guías es a menudo insatisfactoria», el G-I-N Network Board of Trustees elaboró nueve principios básicos para guiar la declaración de intereses y la gestión de los CI. El primer principio es que «Los desarrolladores de guías deben hacer todos los esfuerzos posibles para no incluir miembros con CIF directos, o bien indirectos pertinentes» y enfatizan que cuando los CI no se pueden evitar «el desafío radica en la gestión juiciosa». Análogamente, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) tiene un sólida política de declaración y gestión de CIF. Como se ha dicho anteriormente, el OIM elaboró en 2011 una serie de recomendaciones específicas para promover guías fiables, haciendo hincapié en la importancia crítica de contar con elaboradores de guías independientes.

En contraste con estos principios y normas, por lo menos trece de los veinte autores (incluido el autor principal) tenían vínculos con las compañías farmacéuticas que fabrican los medicamentos antipsicóticos recomendados en esta guía, y no había información sobre la gestión de los COI. Cinco de los autores prestaban servicios en departamentos de conferenciantes –incluido el autor principal,  que forma parte del de Sunovion, el fabricante de la lurasidona. En tanto que cualquier acuerdo financiero se considera un conflicto de intereses, se reconoce ampliamente que la participación en los departamentos de conferenciantes —una extensión de los departamentos de marketing de los fabricantes— constituye un conflicto de intereses relevante. Las compañías farmacéuticas se refieren a las personas que trabajan en los departamentos de conferenciantes como «líderes clave de opinión» porque se los considera esenciales para la comercialización de nuevos trastornos, así como para la de los medicamentos para tratarlos.

Base empírica mal establecida en soporte de las recomendaciones de tratamiento Se citaron siete estudios como pruebas de la recomendación de antipsicóticos para la depresión mixta. Cuatro de ellos fueron análisis post hoc, lo que comporta un aumento significativo del riesgo de errores de tipo I (falsos positivos) debido a las comparaciones múltiples y, por consiguiente, una sensación engañosa de eficacia. Además, los análisis post hoc sólo deben utilizarse para generar hipótesis para futuras investigaciones, no como prueba de la eficacia de una intervención.

El quinto estudio citado en apoyo de su recomendación fue un ensayo clínico para un trastorno distinto de la depresión. Por lo tanto, la recomendación de tratar de por vida con antipsicóticos a un paciente con depresión se basó únicamente en dos ensayos controlados aleatorizados (ECA). Un ECA evaluó la lurasidona y el otro la ziprasidona. El estudio de la lurasidona fue financiado por el fabricante; además, todos los autores de dicho estudio tenían vínculos comerciales con la empresa, y seis autores, entre ellos la persona a la que debe dirigirse la correspondencia, aparecen como empleados de la misma. También agradecen a un no autor por «proporcionar asistencia editorial y redacción médica, las cuales fueron financiadas por Sunovion». El estudio de la ziprasidona también fue financiado por el fabricante (Pfizer); seis de los autores tenían vínculos con la industria, y se reveló que «investigadores de Pfizer participaron en el diseño del estudio».

En lo que respecta a los dos fármacos bajo  patente recomendados como tratamientos de primera línea, asenapina y lurasidona, realizamos búsquedas en clinicaltrials.gov usando los términos asenapina/Saphris *y* depresión mixta, o lurasidona/Latuda *y* depresión mixta. No aparecieron ensayos de la asenapina para la depresión mixta completados. Aparecieron tres ensayos sobre la lurasidona, dos para evaluar eficacia y uno para evaluar los efectos adversos derivados del tratamiento (treatment-emergent adverse events, TEAE). Uno de los ensayos de eficacia se había publicado (mencionado anteriormente), y el otro se había retirado antes de que se incorporara el primer participante. El ensayo sobre TEAE no estaba publicado, pero en clinicaltrials.gov se informaba que, aunque no hubo efectos adversos graves, más del 66 % de los participantes en el grupo del medicamento notificaron TEAE. Sin embargo, el ensayo contó con menos de cincuenta participantes, lo que hace imposible obtener información clínicamente relevante sobre los efectos secundarios (se accedió a clinicaltrials.gov el 21 de junio de 2017). Cabe destacar que en esta guía no se menciona el hecho de que en 2011 la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de los  EE.UU. emitió una alerta por reacciones alérgicas graves con el uso de asenapina.

¿Pueden las guías de práctica clínica constituir un riesgo para la salud pública? Hay otros ejemplos de guías que están indebidamente influenciadas por parte de la industria y que podrían derivar en consecuencias negativas para la salud. Uno de los ejemplos más famosos es la controvertida guía de 2006 de la National Kidney Foundation (NKF) sobre la anemia en la enfermedad renal crónica. La NKF se asoció con Amgen, el fabricante de epoetina alfa y darbepoetina alfa, dos de los fármacos recomendados para aumentar los niveles de hemoglobina. La guía recomendó una cifra de hemoglobina diana >11.0 g/dl en la enfermedad renal crónica, un nivel de corrección que aumenta la probabilidad de complicaciones cardiovasculares. Debido a este y otros ejemplos, Kung y colaboradores revisaron 114 guías publicadas en la NGC en lo que se refiere a las normas del OIM. Hallaron qu se cumplían solo ocho de las dieciocho normas del OIM (44,4 %), una tasa que no ha cambiado en casi quince años.

La «primera» guía sobre el reconocimiento y tratamiento de la depresión mixta pone de relieve los problemas corrientes en la elaboración de guías, a saber, que se siguen produciendo guías mal elaboradas y nada fiables, así como que los conflictos de intereses siguen siendo un obstáculo principal. De hecho, si los clínicos siguen esta guía, se podrían ocasionar daños a un número considerable de pacientes. Una de los fármacos de primera línea recomendados, la asenapina, se asocia con reacciones alérgicas graves. Una tabla en la guía muestra varias alternativas, por ejemplo, el aripiprazol, con perfiles de seguridad más favorables. ¿Por qué estas opciones más seguras no se recomendaron con más fuerza? Nuestra hipótesis es que se debió a los importantes CI del comité de la guía. Esta no cumple ninguno de los criterios del OIM, y los métodos utilizados para elaborarla no se describieron.

Una revisión de esta guía también ilustra la diferencia entre informar, gestionar y eliminar los CI. A pesar de que los autores revelan sus conflictos (lo que abarca casi tres páginas del manuscrito), es evidente que no los gestionaron. La gestión se podría haber llevado a cabo permitiendo, como sugiere el OIM y hacen otros grupos, que los miembros del comité con conflictos participen como expertos en la materia pero sin privilegios de redacción ni votación. Además, como subraya el OIM, los miembros con conflictos deben ser la excepción, no la regla  -la mejor opción es eliminar los CI no permitiendo que los miembros tengan CI financieros o intelectuales.

¿Qué se puede hacer para asegurar que las guías sean fiables? Para empezar, una guía no es digna de tal nombre si no se adhiere a las normas establecidas por las instituciones de salud pública y las organizaciones que desarrollan y difunden guías tales como OIM, NICE, National Health and Medical Research Council (NHMRC), G-I-N y AHRQ. Aunque no hay duda de que hay guías de alta calidad que siguen estas normas de forma habitual y que mejoran la atención colaborativa basada en la evidencia, la posibilidad de daños derivados de guías de mala calidad y poco fiables hacen necesarias más salvaguardias. Por lo tanto, consideramos que todas las guías deben ser evaluadas antes de su publicación para determinar si cumplen con las normas requeridas por instituciones y organizaciones como el OIM y la G-I-N. Además, los editores de las revistas deben publicar únicamente guías que cumplan estas normas. Por otra parte, aunque el instrumento AGREE II se utiliza a menudo como herramienta de evaluación de la calidad, requiere una inversión considerable tiempo y familiaridad con el instrumento, cosas de las que el atareado clínico no suele disponer. Hay organizaciones fuera de los EE.UU., tales como NICE y NHMRC, que tienen un proceso formal para el control de calidad y piden una revisión externa por parte de pares y expertos para identificar cualquier riesgo potencial asociado con CIF u otros temas. Creemos que es el momento de que los EE.UU. consideren la posibilidad de adoptar un procedimiento nacional de evaluación de guías. En cuanto a la composición de los comités, estos deben ser multidisciplinarios para evitar que el pensamiento de grupo y los intereses gremiales influyan indebidamente en el proceso de elaboración; en cada comité debería haber expertos en metodología o, al menos, estos deberían participar como consultores.

Es probable que la consolidación de los esfuerzos de elaboración de las guías también las mejorase. No necesitamos múltiples guías (a menudo recomendando cosas diferentes) sobre un mismo tema y elaboradas por distintos grupos. Es necesario dar prioridad al desarrollo de guías para aquellas enfermedades con una variabilidad notable en la práctica y para las cuales una base empírica válida pueda guiar las recomendaciones. La elaboración de guías se debe encomendar a comités con experiencia clínica y técnica probadas. Para lograrlo, la elaboración de guías debería centralizarse bajo la dirección de la AHRQ en los EE.UU. o un grupo similar en otros países (por ejemplo, la G-I-N). Hasta que esto no sea así, continuaremos viendo la proliferación no de guías genuinas, sino de obras amigables con la industria elaboradas por expertos con conflictos.

Colofón Sin duda alguna las guías de práctica clínica vivieron hace una década su particular edad de oro. En su momento, supusieron un gran avance sobre los protocolos que entonces eran moneda común en la práctica clínica elaborados, generalmente, con la mejor de las intenciones y que adolecían de tremendas carencias metodológicas. La metodología es ese corsé -a veces asfixiante- que utilizamos con un triple objetivo: intentar que las recomendaciones emanen de la mejor evidencia disponible (esto es, no dejarnos atrás nada de lo esencial, ni fundamentarlas en lo accesorio) poner coto a los sesgos conocidos y evitar -en la medida de lo posible- que se conviertan en armas de manipulación masiva.

En la literatura científica hay muchos -demasiados- ejemplos de esto. Sin ir más lejos, en este blog hemos glosado algún artículo incendiario que denunciaba la poca fiabilidad de algunas guías que, en algunos casos -como el que hoy nos ocupa- se han convertido en una forma más de promocionar unos medicamentos en detrimento de otros. Puro marketing envuelto en un halo evidencial.

Ante esta situación caben diversas posturas: por ejemplo, seguir utilizando los protocolos del siglo pasado, ignorar una realidad trufada por las peores guías que suelen ser las más promocionadas y, por tanto, las más accesibles o implicarnos en un trabajo de zapa en pos de guías que nos proporcionen unas recomendaciones válidas con las que orientar la atención al paciente individual. Esta última opción, implica una inversión de tiempo considerable, pero debe abrirse paso en los planes de estudios de los profesionales de la salud y, no digamos, de los especialistas en formación. La alternativa, nos condena a ser tristes marionetas de los intereses de terceros que, por supuesto, no tienen por qué coincidir con los nuestros, ni con los de los pacientes.

Como nada es más hermoso que conocer la verdad, nada es más vergonzoso que aprobar la mentira y tomarla por verdad, dicen que dijo Cicerón. Él no conoció el mundo de las guías, la MBE o la evaluación, pero apostamos caña y pincho de tortilla a que el autor de esta sentencia, hubiera firmado artículos como el que esta semana hemos traído a estas páginas…

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