Uso de hipolipemiantes en pacientes con enfermedad renal crónica

Fuente: Blog El Rincón de Sisifo

Hace unos meses el Australian Prescriber publicó una revisión titulada Hipolipemiantes en enfermedad renal que, junto a una revisión del UKMi más específica, referida al uso de estatinas en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) hemos utilizado como pilares de la entrada de hoy cuyo objetivo es anclar unas recomendaciones de uso adecuado de estos fármacos en un importante subgrupo de pacientes a la mejor evidencia disponible. Y sin más dilación, porque la empresa promete, comenzamos…

ERC y riesgo cardiovascular La ERC define un conjunto de enfermedades heterogéneas que afectan la estructura y función renal y que se caracteriza por la presencia durante al menos 3 meses de una filtración glomerular (FG) <60 ml/min/1,73 m2 o una lesión renal definida por la presencia de anormalidades estructurales o funcionales del riñón, que puedan provocar potencialmente un descenso del FG. La lesión renal se pone de manifiesto directamente a partir de alteraciones histológicas en la biopsia renal (enfermedades glomerulares, vasculares, túbulo-intersticiales) o indirectamente por la presencia de albuminuria, alteraciones en el sedimento urinario, alteraciones hidroelectrolíticas o de otro tipo secundarias a la patología tubular o a través de técnicas de imagen. La organización internacional KDIGO estableció en 2012 una nueva clasificación pronóstica de la ERC basada en estadios de FG y albuminuria:

La ERC se asocia con un incremento de la mortalidad cardiovascular, que es más de 10 veces mayor en los pacientes hemodializados respecto a la población general. La dislipemia en estos pacientes es compleja y puede caracterizarse por una hipertrigliceridemia mientras que el cLDL o el colesterol total pueden permanecer normales o incluso bajos. El perfil lipídico se deteriora a media que lo hace la función renal.

¿Qué evidencia avala el uso de hipolipemiantes en pacientes con ERC? Hasta la fecha se han publicado pocos estudios que investiguen el tratamiento hipolipemiante en pacientes con ERC por lo que la mayoría de las evidencias proceden de análisis de subgrupos o análisis post hoc. Algunos de los más importantes, son los siguientes:

Pacientes no dializados: un análisis post hoc del CARE, LIPID y WOSCOPS mostró que la pravastatina redujo los eventos cardiovasculares (HR: 0,77; IC95% 0,68-0,86) en pacientes con una ERC moderada (FG: 30-60 ml/min/1,73 m2). Dicha reducción es similar a las conseguidas en pacientes con una función renal normal.

El estudio SHARP fue el primer ensayo clínico aleatorizado que evaluó la seguridad y eficacia del tratamiento hipolipemiante (simvastatina 20mg + ezetimiba 10 mg vs placebo) en pacientes con ERC (FG media: 26,6 ml/min/1,73 m2) utilizando variables orientadas al paciente. El tratamiento activo se asoció a una disminución del riesgo absoluto del 2,1% de sufrir un evento aterosclerótico grave (NNT=48). No obstante, no se observó una reducción de los eventos coronarios ni diferencias respecto a la progresión hacia una enfermedad renal terminal. Los eventos adversos registrados fueron pocos.

En 2014, una revisión de la Cochrane concluyó que las estatinas juegan un importante papel en la prevención primaria de eventos y muertes en pacientes con ERC, con una reducción del 20%. No se evidenció efecto alguno sobre la función renal.

De forma global, el beneficio de las estatinas parece reducirse con la progresión de la enfermedad renal.

La evidencia de los fibratos en ERC es limitada. No obstante, un meta-análisis concluyó que mejoran el perfil lipídico y previenen los eventos cardiovasculares en este tipo de pacientes. Así mismo, reducen la albuminuria e incrementan de forma reversible la creatinina sérica aunque como concluyeron los autores, su efecto sobre las principales variables renales continúa siendo desconocido. En ficha técnica, su uso queda contraindicado si la insuficiencia renal es grave.

Pacientes dializados Además del SHARP hay otros dos importantes ensayos clínicos en este apartado: el AURORA y el 4D (ver en la tabla). Una revisión de la Cochrane concluyó que las estatinas tienen pocos o ningún efecto sobre la mortalidad en pacientes dializados a pesar de las importantes disminuciones conseguidas del colesterol sérico.

Un reciente meta-análisis del Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration concluyó que las reducciones relativas de los principales eventos coronarios y los ACV disminuían conforme la FG declinaba y que había poca evidencia del beneficio de iniciar el tratamiento en pacientes hemodializados.

Pacientes transplantados Estos pacientes sufren las secuelas de la ERC debido a los efectos de la uremia crónica previa al transplante, con el riesgo añadido de la disfunción del órgano transplantado. Así mismo, la inmunosupresión incrementa su susceptibilidad a las infecciones y la inflamación crónica y favorece la dislipemia, la HTA la obesidad y la hiperglucemia. Todo lo anterior es probable que incremente el riesgo cardiovascular.

El estudio ALERT ha sido el ensayo clínico más importante realizado con estatinas (fluvastatina) en estos pacientes y no pudo demostrar una disminución de los eventos cardiovasculares graves a pesar de lograrse importantes descensos de los niveles de colesterol.

Una revisión de la Cochrane no encontró beneficios en términos de reducción de los eventos cardiovasculares o la mortalidad. Por el contrario sus resultados sugieren un incremento de riesgo de ACV.

¿Qué recomendaciones podemos hacer en base a la evidencia actual? En base a todo lo anterior, se recomienda:

1.- Pacientes no hemodializados: como hemos visto, las estatinas reducen el riesgo de sufrir un evento cardiovascular grave similar al que se observa en población general. El mayor beneficio se obtiene en pacientes con una ERC leve a moderada definida por una FG: 30-6o ml/min/1,73 m2).

Las guías KDIGO recomiendan administrar estatinas a todos los pacientes con ERC con una edad comprendida entre 18-49 años, no dializados ni transplantados y un riesgo de muerte coronaria o IAM no mortal >10%. A los pacientes ≥50 años les recomiendan tomar una estatina independientemente de su grado de insuficiencia renal o riesgo cardiovascular.

La guía del NICE recomienda no evaluar el riesgo cardiovascular en paciente con una FG <60 ml/min/1,73 m2 y/o albuminuria. Así mismo, en prevención 1º y 2ª recomiendan atorvastatina 20 mg/día. Si el paciente tiene una FG ≥30 ml/min/1,73 m2 y no se consigue una reducción del colesterol no HDL >40% se debe incrementar la dosis.

2.- Pacientes hemodializados: en conjunto, la evidencia apunta a que no hay un beneficio con las estatinas o, si lo hay, es mínimo. Además es posible que se produzcan daños. Las guías KDIGO no recomiendan las estatinas en estos pacientes, haciendo la advertencia de que los pacientes con eventos coronarios recientes y los pacientes jóvenes que esperan un trasplante renal pueden obtener beneficios a pesar de la falta de datos actuales para apoyar esta recomendación.

3.- Pacientes transplantados: las guías KDIGO recomiendan las estatinas en estos pacientes pero, dado el riesgo de interacciones, sugieren utilizar dosis bajas e incrementarlas con cautela sobre todo cuando se administre ciclosporina. Si se cambia de tacrolimus a ciclosporina, la dosis de estatinas debe disminuirse.

¿Qué estatina y a qué dosis? Existen pocos estudios que comparen  las distintas estatinas en pacientes con ERC. El NICE recomienda atorvastatina en todos los casos por motivos de coste-eficacia ya que hay genéricos a buen precio, es potente, tiene un bajo potencial de interacciones, no necesita tomarse por la noche, ni requiere ajuste de dosis. La Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Europea de Aterosclerosis recomiendan cualquier estatina con una mínima excreción renal (por ejemplo, atorvastatina o fluvastatina).

KDIGO no establece ajuste de dosis en pacientes con FG >60 ml/min/1,73 m2 y recomiendan utilizar las dosis pautadas en los ensayos clínicos para cada estatina en pacientes con una FG <60 ml/min/173 m2 (ver tabla).

Colofón el post de hoy nos ha salido un poco más tocho que de costumbre pero la ocasión lo merecía: en España se estima que un 10% de la población adulta sufre algún grado de ERC lo que se debe, entre otras cosas, al envejecimiento de la misma. Y muchas de estas personas están siendo tratadas con hipolipemiantes, por lo que era obligado revisar la evidencia que respalda las decisiones terapéuticas en cada escenario y ver cuáles son las recomendaciones actuales.

Mención aparte merece en el caso de la ERC la pitavastatina, última estatina comercializada en nuestro país, que fue calificada como un me too por las revisiones que se le hicieron en su día (1, 2, 3) y que no es mencionada en la literatura británica por motivos obvios. Su exiguo respaldo evidencial la han relegado al gallinero de los hipolipemiantes indicados sólo en prevención primaria, basándose la promoción de sus ventas en su perfil farmacocinético en general y, en particular, a su baja eliminación renal, lo que entronca con el tema de hoy. Muy a su pesar, en este nicho terapéutico choca de frente con dos rocosos competidores: atorvastatina y fluvastatina que, dicho sea de paso, son alternativas mucho más económicas, lo que da una vez más idea de la extravagancia  del sistema de fijación de precios patrio.

Fue Francisco Ayala quien dijo que una vida sin literatura no es una vida humana. A tenor de las cifras que manejamos, parece que una vida sin estatinas tampoco lo es. No obstante, hay pacientes que pueden beneficiarse de un tratamiento hipolipemiante. Hoy, sin ir más lejos y sin obviar las múltiples caras de un prisma tan complejo, hemos visto un buen ejemplo…