Apuntes sobre la seguridad de las sulfonilureas

Fuente: Blog el Rincón de Sísifo

Hace unos días Raúl Calvo nos hizo llegar a través de los DM de Twitter (una joya de la comunicación equiparable al WhatsApp) otro artículo que versa sobre la seguridadcardiovascular y la mortalidad comparada de sulfonilureas y otros antihiperglucemiantes en pacientes con DM2. El soplo de Raúl nos ha animado a confeccionar esta chuleta de copia y pega con los estudios más relevantes que hemos identificado en los últimos años sobre esta cuestión. Los hemos ordenado cronológiamente, añadido una brevísima reseña y, a la luz de lo leído, hemos sacado nuestras propias conclusiones…

(BMJ) Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database Estudio observacional retrospectivo realizado en el Reino Unido utilizado la información de una base de datos (UK general practice research database; n=91.521) entre 1990-2005 con el objetivo de investigar el riesgo de IAM, ICC y muerte por cualquier causa asociado a la prescripción de antidiabéticos, en comparación a la metformina. Se analizaron los datos de 91.521 pacientes. Los autores concluyen que existe un perfil de riesgo relativamente desfavorable de las sulfonilureas (SU) en comparación con metformina. Pioglitazona se asocia con una disminución de la mortalidad por cualquier causa en relación a la rosiglitazona.
– Fortalezas: estudio no financiado. Amplitud de la muestra.
– Debilidades: diseño observacional. No analiza el riesgo a nivel de fármaco en el caso de las sulfonilureas.

(Diabet Med) Sulphonylureas and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis Revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos y estudios observacionales (n=33; 1.325.446 pacientes) con el objetivo de evaluar la asociación entre el uso prolongado de SU y el riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular. A la vista de los resultados, los autores concluyen que éstas pueden incrementar el riesgo cardiovascular. Como curiosidad apuntamos que los resultados del meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados no son estadísticamente significativos ni en mortalidad cardiovascular, variable cardiovascular combinada, IAM, ACV o ingreso hospitalario, a diferencia de lo que ocurre con los estudios observacionales.
– Fortalezas: diseño. Amplitud de la muestra.
– Debilidades: estudio financiado por Merck. Analiza conjuntamente datos de glimepirida, gliclazida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida. No analiza el riesgo a nivel de fármaco en el caso de las sulfonilureas.

(CMAJ Open) Sulfonylurea versus metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a Cochrane systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials and trial sequential analysis Revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados (n=14; 4.560 participantes) con el fin de evaluar si el uso de SU de 2ª (glibenclamida, glipizida, glibornuride y gliclazida) o 3ª generación (glimepirida, gliclazida de liberación modificada y glipizida) se asocia con beneficios y riesgos en variables de resultado orientadas al paciente, en comparación con metformina. Los autores concluyen que existen evidencias de que, en relación a ésta, las SU de 2ª y 3ª generación no afectan a la mortalidad cardiovascular o por cualquier causa y pueden disminuir el riesgo de complicaciones macrovasculares. También se detecta un aumento del riesgo de hipoglucemias.

– Fortalezas: diseño. Metodología Cochrane.
– Debilidades: evidencias disponibles de baja calidad metodológica. Resultados no concluyentes. No analiza el riesgo a nivel de fármaco en el caso de las sulfonilureas.

(Lancet Diabetes Endocrinol) Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis  Esta publicación nos pareció tan relevante en su día que fue analizado en un post anterior, al que te remito. Presenta la ventaja sobre otros estudios que desagrega los datos a nivel de fármaco. Así, los autores concluyen que gliclazida y glimepirida se asociaron con un menor riesgo de muerte por cualquier causa o de origen cardiovascular en comparación con glibenclamida y que los clínicos deben tener en cuenta la existencia de posibles diferencias sobre el riesgo de mortalidad a la hora de seleccionar una sulfonilurea.

(Diabetes Obes Metab) Cardiovascular events and all-cause mortality associated with sulphonylureas compared with other antihyperglycaemic drugs: A bayesian meta-analysis of survival data Revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales (n=82 y 26, respectivamente) cuyo objetivo fue determinar el riesgo cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa asociada a las SU en relación a otros antidiabéticos. Según los autores, hay una asociación entre éstas y un mayor riesgo de sufrir un evento cardiovascular grave en relación a otros antihiperglucemiantes. Apuntan a que habrá que esperar a que se publiquen los resultados de los ensayos clínicos en curso (lo que está previsto para 2018) para dilucidar definitivamente la cuestión.
– Fortalezas: diseño. Tamaño muestral.
– Debilidades: realizado por empleados de MSD y AstraZeneca. No analiza el riesgo a nivel de fármaco en el caso de las sulfonilureas.

(Ann Intern Med) Diabetes Medications as Monotherapy or Metformin-Based Combination Therapy for Type 2 Diabetes. A Systematic Review and Meta-analysis Revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos y estudios observacionales (n=179 y 25, respectivamente) que ha tenido como objetivo evaluar la seguridad y eficacia comparadas de los antidiabéticos en monoterapia (glitazonas, metformina, SU, iDPP4, iSGLT2 y aGLP1) en pacientes con DM2. Esta revisión ha servido de base para actualizar la guía del American College of Physicians de tratamiento de esta enfermedad con antidiabéticos orales y en ella, se concluye que la evidencia respalda el uso de metformina como fármaco de primera elección en DM2 por su seguridad relativa y sus beneficios -respecto a las SU- en términos de HbA1c, peso y mortalidad cardiovascular.

– Fortalezas: metodología. Patrocinado y financiado por la AHRQ.
– Debilidades: se centra en comparaciones interclases de medicamentos, antes que entre fármacos. Baja calidad, en general, de los estudios.

Comentario: en el post de hemos recopilado los estudios más significativos que hemos leído en los últimos años sobre la seguridad comparada de las SU en relación al resto de los antidiabéticos. Si te interesa el tema y, sobre todo, si te han alarmado las informaciones y comentarios que se han hecho en los últimos años sobre éstas, te recomendamos su lectura. Y si tienes estudios que consideres relevantes, no recogidos en esta chuleta, que quieras compartir con todos, te invitamos a hacerlo en los comentarios.

A vuelapluma, las conclusiones prácticas que sacamos de estas lecturas son las siguientes:
– La mayoría de los estudios no hacen comparaciones a nivel de fármaco, sino de subgrupo, por lo que no es extraño encontrar análisis en los que se mezclan los resultados de fármacos tan dispares como tolbutamida (retirada del mercado) glibenclamida o gliclazida.
– Los meta-análisis arrastran las carencias de los estudios de los que se nutren (orientados a la eficacia, no a la seguridad, duración inadecuada, pocos participantes, baja calidad metodológica, etc.)
– Los estudios observacionales muestran unos resultados peores para las SU que los ensayos clínicos en los que -recordemos- la aleatorización evita muchos de los sesgos que amenazan la consistencia de aquéllos.
– Los estudios que hacen el análisis a nivel de fármaco muestran una clara diferencia en términos de seguridad, entre las SU más modernas (gliclazida de liberación modificada, glimepirida) y el resto.
– Hasta la fecha no hemos detectado ningún ensayo clínico que demuestre que gliclazida de liberación modificada y glimepirida sean una opción menos favorable en términos de mortalidad cardiovascular o por cualquier causa, que los fármacos con los que compite en la segunda línea de tratamiento.
– Como dijimos en un anterior post, hablar del subgrupo terapéutico de las SU tiene interés farmacológico, pero no farmacoterapéutico, razón por la cual las recomendaciones deberían hacerse a nivel de fármaco.

Aquellos clínicos que han oído en los últimos años auténticas barbaridades sobre las SU se preguntarán porqué siguen cómodamente posicionadas en la segunda línea de tratamiento de la DM2 de las guías de práctica clínica, compartiendo este goloso nicho de mercado -afortunadamente- con muchas otras opciones terapéuticas. En el post de hoy hemos recogido algunas evidencias con el fin de dar respuesta a esta cuestión: las SU son fármacos seguros y eficaces en sus indicaciones en un amplio rango de pacientes que puedentomarlas, aunque con dos matices importantes: la evidencia apunta a una inferioridadclara respecto a la metformina y entre ellas existen diferencias y peculiaridades (sobre todo en términos de seguridad) que invitan a olvidarnos del apellido y llamar -por fin- por su nombre a los fármacos que recomendamos.

Debe ser aburrido ser Dios, y no tener nada que descubrir, dicen que dijo Stephen Hawking. El hombre necesita desafíos intelectuales. Y el que nos ocupa -lo confesamos- nos tiene bastante entretenidos…