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(BMJ) ¿SON LOS GENÉRICOS DE INMUNOSUPRESORES SEGUROS Y EFICACES?


Fuente: Blog Sala de Lectura

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Semana prolífica, con gran cantidad de cosas que leer y poco tiempo para abordar tanta lectura. Así que, antes de empezar, queremos al menos reseñar el post de Píldoras, dedicado a la Estrategia de Seguridad del Paciente en el SNS (2015-2020) el ensayo clínico de JAMA que avala el uso de la terapia conductual como primera línea de la incontinencia de urgencia y mixta o el estudio observacional del BMJ que asocia el uso de bombas de insulina a una disminución del riesgo de sufrir un evento cardiovascular vs los regímenes multidosis habituales.

En BMJ hemos leído así mismo el estudio de hoy, una revisión sistemática que ha tenido como objetivo comparar la eficacia clínica y la bioequivalencia de los inmunosupresores genéricos vs los fármacos originales de marca en pacientes sometidos a un transplante de un órgano sólido. El asunto es tan serio que vamos a utilizar el editorial que comenta los resultados para hilar nuestro habitual comentario. Esperamos dar luz a un tema controvertidoque preocupa mucho a los clínicos. Y no digamos nada a los pacientes. ¿Con motivo? Vamos a averiguarlo…

Metodología: revisión sistemática y meta-análisis de los estudios que compararon fármacos inmunosupresores genéricos con el original de marca. Se describe la estrategia de búsqueda, que no tuvo restricciones idiomáticas. Se citan los criterios de inclusión de los estudios. No hubo restricciones en relación a su diseño. Se define la bioequivalencia en función de los estándares de la FDA, Health Canada y EMA (éstos, más restrictivos). Se incluyen los criterios de exclusión.

Resultados: se incluyeron los 50 estudios que cumplieron los criterios preestablecidos (17 ECA, 15 ensayos no aleatorizados y 18 estudios observacionales). Los genéricos fueron comparados con las correspondientes marcas de ciclosporina (32 estudios) tacrolimus (12) y micofenolato de mofetilo (6). El análisis de los ECA de bioequivalencia en pacientes con transplante de riñón mostraron que las marcas de ciclosporina y tacrolimus no eran bioequivalentes con sus respectivos genéricos de acuerdo con los criterios de la EMA. El único estudio con micofenolato de mofetilo tampoco alcanzó la bioequivalencia. Los rechazos del órgano transplantado fueron raros y no difirieron entre grupos de tratamiento. La mayoría de los estudios tenían un período de seguimiento corto e incluyeron pacientes estables sin historial de rechazos. La calidad metodológica de la mayoría de los estudios fue baja, limitando las inferencias que pueden hacerse de los datos. La supervivencia y los transplantes se comunicaron de forma inconsistente, con pocos episodios registrados.

A continuación se incluyen los resultados del meta-análisis de los rechazos agudos de los 3 fármacos investigados (click para ampliar):

CapturaCaptura1

Conclusión de los autores: faltan datos de alta calidad que demuestren la bioequivalencia y la eficacia clínica de los inmunosupresores genéricos en pacientes sometidos a transplantes de órganos sólidos. La evidencia actual es insuficiente para confirmar que los genéricos son equivalentes a los inmunosupresores originales de marca, pero tampoco hay datos que sugieran de forma firme que no son equivalente y, en consecuencia, inseguros. Por tanto, debe limitarse el cambio de un fármaco original a otro genérico sin la intervención del médico.

Fuente de financiación: sin financiación externa.

Comentario: no vamos a comenzar este apartado haciendo una encendida defensa de los genéricos, ni a justificar su calidad farmacéutica o farmacológica. Los que nos leéis habitualmente, sabéis sobradamente qué pensamos de una esta estrategia fundamental para disminuir los costes de una prestación básica en cualquier sistema sanitario sin mermar la calidad asistencial. No obstante lo anterior, los inmunosupresores contituyen un caso especial que hay que tratar con exquisito cuidado por las nefastasconsecuencias que podría tener, desde la óptica de la seguridad del paciente, deslizarnos por la cuesta abajo de la falta de solidez evidencial. Leído el estudio, pasamos a desgranar nuestras particulares conclusiones:

1.- Las agencias reguladoras, como la EMA, exigen que los genéricos demuestren ser bioequivalentes con las especialidades farmacéuticas de referencia, en los correspondientes estudios de bioequivalencia. La regulación a nivel mundial es estricta y se refiere, entre otros, a parámetros farmacocinéticos clave como el area under curve (AUC) o la concentración plasmática máxima (Cmáx).

2.- La regulación es aún más exigente en los fármacos inmunosupresores y, en particular, en Canadá y Europa, donde se exige que la razón de AUC entre el genérico y el producto de referencia esté, con un 90% de probabilidad, en un intervalo comprendido entre el 90% y el 111% (más estrecho que el 80/125 habitual).

3.- Tan importante como lo anterior es que, en la práctica clínica, se determinen las concentraciones plasmáticas en los pacientes que toman genéricos durante el cambio, para minimizar el riesgo de rechazo. Este seguimiento se hace, así mismo, cuando se inicia el tratamiento, si el fármaco no es genérico.

4.- Muchos de los estudios incluidos en la revisión sistemática adolecen de una duración inadecuada, lo que podría falsear los resultados, si los problemas aparecen tras finalizar el seguimiento.

5.- Aunque los genéricos investigados demuestran bioequivalencia con los criterios habituales, no la alcanzan si se aplican los criterios más restrictivos utilizados con los fármacos inmunosupresores, particularmente los de la EMA. Esto puede explicarse, al menos en parte, por un tamaño muestral inadecuado, que determina una potencia estadística insuficiente y, por ende, unos intervalos de confianza amplios.

6.- La pobre calidad metodológica de los estudios incluidos no permite establecer, fuera de toda duda, que los inmunosupresores genéricos son totalmente bioequivalentes, efectivos y seguros respecto a los originales. Pero tampoco permiten asegurar lo contrario.

7.- Es importante tener en cuenta que en dichos estudios, se registraron pocos rechazos del órgano transplantado y que no hubo diferencias entre grupos de tratamiento.

8.- Cuando llegamos a los límites de la evidencia y no podemos establecer conclusiones sólidas, la experiencia puede darnos pistas fiables: en la última década, los sistemas de farmacovigilancia nohan identificado problemas de seguridad, lo cual es importante pues se han prescrito y dispensado cientos de miles de dosis de genéricos. Tampoco nos constan denuncias en este sentido por parte de los laboratorios concernidos.

9.- El estudio resalta la importancia de monitorizar las concentraciones plasmáticas en pacientes que cambian a un inmunosupresor genérico, medida que además redunda en una mejor adherencia al tratamiento.

10.- Se necesitan más y mejores estudios para dilucidar definitivamente esta cuestión, aunque los mismos autores dudande que se hagan por sus elevados costes (y porque las autoridades no obligan a la industria farmacéutica a hacerlos, añadimos nosotros). Una alternativa razonable sería incluir a los pacientes transplantados en los estudios de bioequivalencia.

Cuando mejor es uno, tanto más difícilmente llega a sospechar de la maldad de los otros, dicen que dijo Cicerón. Imaginamos la cara de no pocos clínicos y pacientes al leer el post de hoy. A los laboratorios y autoridades sanitarias, parece que les gustan losmalabares en el alambre. El estudio de hoy, sazonado con la experiencia de décadas de uso, no nos hacen desconfiar de los genéricos de los inmunosupresores. Aunque a lo mejor no era necesario este funambulismo farmacológico para llegar a esta conclusión…

 

Un comentario sobre “(BMJ) ¿SON LOS GENÉRICOS DE INMUNOSUPRESORES SEGUROS Y EFICACES?

  1. Curiosamente incluye ningún estudio en relación con el trasplante pulmonar (dudo que los haya), donde el margen terapeútico para el rechazo es mucho, mucho más estrecho que en riñón. El problema no radica tanto en genérico o no, sino en la dificultad de mantener niveles estables con dosis similares entre distintos genéricos. Nos obliga a usar siempre el mismo genérico, y a mantener controles de niveles mucho más frecuentes (y en pulmón son de por si muy freceuntes;)

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